אגף כלכלה מופקד על הקשרים הכלכליים המולטילטרלים והבילטרלים של ישראל עם המדינות השונות בעולם. מתפקידו לטפח גם את הקשרים הכלכליים עם הקהילייה האירופית ועם אפט"א ונפט"א.
האגף אחראי על ניהול והכוונה של מדיניות החוץ הכלכלית הישראלית. האגף כמטה מזהה באמצעות הנציגויות בחוץ לארץ את האינטרסים הכלכליים והמסחריים הישראליים, תוך שיתוף פעולה הדוק ותוך תיאום עם המשרדים הכלכליים הרלוונטיים ועם הגורמים העסקיים של המשק הישראלי. כל זאת תוך שילוב של ההיבטים המדיניים בפעילות הכלכלית הבינלאומית. השגרירויות מונחות על ידי האגף לסייע לגורמים עסקיים לפתח את פעילותם בחוץ לארץ, "לפתוח דלתות" בפני יזמים ויצואנים ישראלים ולסייע במשיכת השקעות מחוץ לארץ לישראל. כמו כן יוזמות השגרירויות השתתפות בירידים ובתערוכות, מעודדות חתימה על הסכמים בינלאומיים כלכליים ומעמיקות את היחסים הכלכליים ההדדיים. האגף אחראי, בתאום עם המשרדים הכלכליים הרלוונטיים, על הגברת המעורבות של המדינה בארגונים הכלכליים הבינלאומיים המובילים בעולם, ובכלל זה ארגוני הסחר העולמי (FAO, OECD, WTO) ועוד.
ראש האגף הינו חבר הוועדה המולטילטרלית לניהול משא ומתן כלכלי בין ישראל למדינות הערביות. הוא אחראי על הקשר עם ארגונים כלכליים בינלאומיים, כמו הארגון הבינלאומי לסחר ולמכס (גאט"ט), המועדון הבינלאומי של המדינות המתועשות וכיוצ"ב. מתפקידו גם לקדם את נושא ביטול החרם הערבי.
על ראש האגף מוטלת המשימה לקדם ולפתח את נושא המחקר והפיתוח הכלכלי, והוא אחראי על חתימת הסכמי סחר. מתפקידו גם להתלוות לשרים (אוצר, כלכלה, תעשייה) המבקרים בארץ, והוא גם מופקד על הקשר בין משרדי הממשלה השונים, בנק ישראל, התאחדות התעשיינים, מכון היצוא, לשכות איגוד המסחר וכו' לבין המדינות השונות בעולם.
אגף כלכלה מורכב מחטיבה אחת ושלוש מחלקות:
א. חטיבת כלכלת המזרח התיכון;
ב. מחלקה כלכלית 1;
ג. מחלקה כלכלית 2;
ד. מחלקה כלכלית 3.
חטיבת כלכלת המזרח התיכון מופקדת על הטיפול במכלול היחסים הכלכליים בין ישראל לעולם הערבי (הכולל את מדינות ערב, המפרציות והמגרב) מההיבטים הבאים:
א. תהליך השלום;
ב. טיפוח קשרים כלכליים בילטרליים;
ג. שיתוף פעולה איזורי;
ד. טיפול בעניינים שוטפים וטכניים;
ה. הכנת ניירות עמדה והמלצות לדרג המדיני;
ו. ייזום וטיפוח קשרים עם הגורמים הכלכליים בארץ ועם הסקטור הפרטי בהקשרים מזרח תיכוניים (כמו מכון היצוא, התאחדות התעשיינים, לשכות המסחר ועוד).
ראש החטיבה מופקד על הנושאים הבאים:
א. ריכוז עבודות המטה וייצוג ישראל בוועדה הכלכלית המשותפת בין ישראל לפלסטינים;
ב. ריכוז עבודת המטה וייצוג ישראל במפגשי המדינות התורמות לרשות הפלסטינית ותיאום הסיוע לפלסטינים מטעם מדינת ישראל;
ג. ייצוג ישראל ב"דיאלוג מורטינוס" העוסק בתיאום הסיוע של האיחוד האירופי לפלסטינים;
ד. טיפוח הדיאלוג עם גורמים כלכליים ברשות הפלסטינית ועם ארגונים לא ממשלתיים והסקטור הפרטי;
ה. ייצוג ישראל בוועדות כלכליות משותפות: מעברים, תחבורה, מסחר, תיירות וחקלאות;
ו. הובלת הטיפול בסוגיית החרם הערבי.
מחלקה כלכלית 1 – אחראית על פיתוח הקשרים הכלכליים עם צפון אמריקה, מדינות אסיה (ובעיקר: יפן, סין, קוריאה וסינגפור), אוקיאניה, (בעיקר אוסטרליה), אמריקה הלטינית (בעיקר: מכסיקו, ברזיל, ארגנטינה וצ'ילה) ואפריקה (בעיקר ניגריה ודרום אפריקה). המחלקה מטפלת במאמצי ישראל להגיע להסכמי סחר חופשי עם MERCOSUR בדרום יבשת אמל"ט. המחלקה מייצגת ומשתתפת מטעם משרד החוץ בפעילות הבינמשרדית בנושאי הקניין הרוחני והלבנת הון. נוסף על כך המחלקה מרכזת במשרד את הטיפול בתערוכות ובירידים מיוחדים הנערכים בארץ, כגון: טלקום, אגריטק, תערוכות איכות הסביבה ועוד.
מחלקה כלכלית 2 – אחראית על פיתוח וקידום הקשרים הכלכליים עם מדינות מערב ומרכז אירופה, עם האיחוד האירופי ועם מוסדות וארגונים אירופים כלכליים.
פעילות המחלקה מול מסגרות האיחוד האירופי, שותף הסחר העיקרי של ישראל, באה לידי ביטוי מיוחד במגעים המתמשכים לשילובה של ישראל במדיניות השכנות האירופית (ENP), ובגיבוש תכנית הפעולה ליישומה של מדיניות זו. כמו-כן מתקיים שיתוף פעולה עם לשכת המדען הראשי בתמ"ס בנוגע להשתתפות ישראלית בתכנית המסגרת האירופית למו"פ, והשתתפותה בפעילות הסל הכלכלי של תהליך ברצלונה.
מתווה הפעילות במישור הבילטרלי כולל קידום הסכמים כלכליים, בניית גשרים בין מקבלי ההחלטות וקהילות העסקים ויצירת אוירה המעודדת שיתוף פעולה כלכלי. המחלקה עוסקת בביסוס הקשרים הכלכליים עם עשר המצטרפות החדשות לאיחוד, וכן בפיתוח הקשרים עם אותן מדינות אירופאיות המועמדות להצטרפות לאיחוד האירופי בטווח הקצר והארוך, ובכללן תורכיה ומדינות הבלקן.
מחלקה כלכלית 3 – אחראית על הקשרים הכלכליים עם רוסיה ומרכז אסיה וכן על נושאי האנרגיה. עם התפוררותה של ברית המועצות קיבלו הקשרים הכלכליים של ישראל עם האיזור משנה תוקף. עובדה זו באה לידי ביטוי בעניין הקיים במדינות אלה בקשירת קשרים כלכליים עם ישראל, וזאת מתוך הערכה ליכולתה המדעית-טכנולוגית בתחומי היי-טק השונים. מחלקה כלכלית 3 פעלה ופועלת לכינון הסכמי סחר חופשי עם מדינות באיזור. המחלקה מייצגת את ישראל בארגון הכלכלי של מדינות הים השחור (BSED) ובפעילות בארגון המזון העולמי FAO.